Tỉnh Long Khánh được lập theo Sắc lệnh 143-NV ngày 22 tháng 10 năm 1956 của Tổng thống Việt Nam Cộng hòa, do tách từ Biên Hòa. Sau ngày 30 tháng 4 năm 1975, tỉnh Long Khánh giải thể, nhập với 2 tỉnh Biên Hòa và Phước Tuy thành tỉnh Đồng Nai mới (tuy nhiên, đến năm 1991, địa bàn tỉnh Phước Tuy cũ lại được tách ra để thành lập tỉnh Bà Rịa - Vũng Tàu).

Theo Nghị định số 131-BNV/HC/NĐ của Bộ trưởng Bộ Nội vụ Việt Nam Cộng Hòa ngày 24 tháng 4 năm 1957 thì tỉnh Long Khánh có 2 quận, 3 tổng, 32 xã:

• Quận Xuân Lộc, gồm 1 tổng: Bình Lâm Thượng. Quận lỵ: Xuân Lộc.
• Quận Định Quán, gồm 2 tổng: Ta Lai, Bình Tuy. Quận lỵ: Định Quán.

Khi tỉnh Phước Thành được thành lập vào tháng 1 năm 1959, vùng Ta Lai tách khỏi Long Khánh để nhập vào Phước Thành. Tỉnh sắp xếp lại còn 2 quận, 2 tổng, 16 xã.

Ngày 28-4-1967, lập thêm quận Kiệm Tân tách ra từ quận Xuân Lộc với quận lỵ ở Dốc Mơ (xã Gia Tân).

Ngày 31-12-1974, tách xã Gia Ray ra khỏi quận Xuân Lộc để thành lập quận Bình Khánh.

Cuối năm 1974, tỉnh Long Khánh có 4 quận là: Xuân Lộc, Định Quán, Kiệm Tân, Bình Khánh.

• Quận Xuân Lộc gồm 9 xã: Hiếu Kỉnh, Xuân Lộc, An Lộc, Tân Lập, Thới Giao, Cẩm Mĩ, Cẩm Tâm, Dầu Giây, Hưng Lộc;
• Quận Định Quán gồm 4 xã: Định Quán, Đồng Hiệp, Phương Thọ, Chánh Hưng;
• Quận Kiệm Tân gồm 5 xã: Gia Kiệm, Gia Tân, Bình Lộc, Bình Hòa, Bến Nôm;
• Quận Bình Khánh gồm 3 xã: Gia Ray, Đồng Tâm, Xuân An.

Địa bàn tỉnh Long Khánh cũ hiện nay tương ứng với thành phố Long Khánh, các huyện Xuân Lộc, Cẩm Mỹ, Thống Nhất, Định Quán, Tân Phú và một phần các huyện Trảng Bom, Vĩnh Cửu cùng thuộc tỉnh Đồng Nai ngày nay.

Hiện nay, địa danh "Long Khánh" chỉ còn được dùng để chỉ thành phố Long Khánh, đơn vị hành chính cấp huyện trực thuộc tỉnh Đồng Nai.